作者|晶晶
编辑|王多宇
排版|水写
近年来，RNA治疗的研究取得了很大进展。但是，RNA本身对核酸酶比较敏感，并且具有体积大、带负电荷的特点，使得RNA很难直接穿过细胞膜进入细胞。脂质纳米颗粒(LNP)的出现解决了RNA传递的问题。LNP通常由——可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质,的四种成分组成，其中可电离的脂质在保护RNA和促进细胞质运输中起着重要作用。
可电离的脂质在酸性pH下带正电荷，可以将RNA聚集成LNP，在生理pH下呈中性，以将毒性降至最低。细胞摄取后，LNP在酸性内体中被质子化，并与阴离子内体磷脂相互作用，形成与双层不相容的锥形离子对。这些阴阳离子脂质有助于膜融合破坏、内体逃逸和货物释放。
最近，宾夕法尼亚大学的Michael J. Mitchell团队(第一作者是韩雪祥)在《NatureCommunications日报》上发表了一篇题为“RNA递送的可电离脂质工具箱”的综述文章。
在这篇评论中，作者系统性讨论了用于RNA递送的五种可电离脂质的类型，并对未来发展的挑战和前景进行了展望。
根据结构特征，用于RNA递送的可电离脂质可分为不饱和脂质(含不饱和键)、多尾(含两个以上尾)、聚合物(含聚合物或树状大分子)、可生物降解脂质(含可生物降解键)和分支脂质(含分支尾)。
1、不饱和可电离脂质
尾部饱和度极大地影响可电离脂质的流动性和输送效率。将尾部不饱和度从0增加到2个顺式双键与形成非双层相的双层脂质的增加趋势有关，这导致膜破裂和增强的有效载荷释放。例如，在可电离脂质Dlin-MC3-DMA (MC3)的优化过程中，选择亚油组尾作为结构基础。此外，不饱和可电离脂质也显示出增强mRNA递送，但合理的设计和筛选是必要的。
2、多尾可电离脂质
多尾可电离脂质尾部区域的横截面增大，可以产生更圆锥形的结构，具有更强的内体破坏能力。多尾可电离脂质更容易通过组合化学合成和高通量筛选，不仅用于siRNA递送，还可以在结构优化后用于mRNA递送。与标准配方相比，C12-200的优化结构将mRNA表达量提高了7倍。
3、可电离的聚合物脂质
阳离子聚合物的游离胺被烷基尾取代，生成可电离的聚合物脂质。然而，即使在纯化后，可电离的聚合物-脂质通常含有不同取代化合物的混合物，这增加了组分的复杂性。此外，有毒的阳离子核心和不可降解的骨架阻碍了其临床转化。
4、可生物降解的可电离脂质
为了降低可电离聚合物的脂毒性，引入了可生物降解的化学键来实现降解功能。常见的策略是引入在生理pH下稳定但在组织和细胞中被酶水解的酯键。值得注意的是，酯基的位置和空间效应极大地影响了可电离脂质的降解功能。为了进一步提高生物降解性和加速RNA的释放，引入了对降低的细胞内环境敏感的二硫键，但我们仍然需要注意二硫键可电离脂质中递送物质过早释放的风险。
5、支化型可电离脂质
随着尾长和饱和度的增加，尾支极大地影响了可电离脂质的性质。与具有线性尾的异构体相比，含有丙烯酸异癸酯的可电离脂质显著增加了肝脏mRNA的表达(10倍)。
为了充分发挥RNA疗法的潜力，仍然需要解决几个挑战：
1)可电离脂质容易引起急性免疫反应，需要继续优化化学连接体和抗炎特性；
2)合理设计可电离脂质，简化合成步骤，加速可电离脂质的筛选过程；
3)合理设计具有靶向能力的可电离脂质，改善非肝脏给药。
综上所述，除了安全性和有效性之外，设计和开发具有靶向和免疫调节等附加功能的可电离脂质对于实现RNA治疗和疫苗转化应用具有重要意义。
论文连接:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27493-0
发布时间：2022-03-01 12:30
