专家论坛｜卞华：非酒精性脂肪性肝病是糖尿病的并发症吗？

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指一种临床病理综合征，其特征在于由酒精和其他明确的肝损害因素引起的肝细胞脂肪沉积过多，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相关的肝硬化[1]。虽然非酒精性脂肪肝是一种肝病，但近年来越来越受到内分泌学家的重视。众所周知，非酒精性脂肪肝被称为“代谢综合征的肝脏表现”，它与肥胖、2型糖尿病(T2DM)、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗密切相关，并且是心血管疾病(心血管疾病)的预测因子[2]。然而，对非酒精性脂肪性肝病并发T2DM的临床知识是不够的。T2DM可以恶化非酒精性脂肪肝的病情，使非酒精性脂肪肝更严重，纤维化持续发展，肝细胞癌(HCC)的发病率更高[3-6]。非酒精性脂肪性肝病和T2DM病的共存会导致更差的糖脂代谢、更高的心血管风险和严重的肝脏后果纳菲尔德和T2DM共享同一片土地。糖尿病通过特殊的病理机制和相关的代谢途径加速非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪肝和纤维化的进展。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易发生非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。美国卫生系统对一个大的非酒精性脂肪肝队列(n = 18，754)的评估北美自由贸易区和T2DM共享同一片土地，关系密切。二者具有相同的发病机制，可能包括遗传因素、胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍(脂肪毒性)、慢性高血糖引起的糖毒性、肠道菌群变化等。[31-32]。非酒精性脂肪肝的机制尚未完全阐明。非酒精性脂肪肝是由肝脏中甘油三酯的积累引起的，是多种因素共同作用的结果。包括通过脂肪组织脂解释放的游离脂肪酸的增加，肝脏中碳水化合物的游离脂肪酸的重新合成的增加，通过酯化储存的甘油三酯的增加，或从饮食中提取的甘油三酯的增加。其中，脂肪组织的游离脂肪酸是最重要的来源，相当于总量的60%~70%。在胰岛素抵抗(继发于肥胖、遗传易感性或其他因素)的情况下，脂肪组织中的脂肪分解增加，导致进入循环的游离脂肪酸释放增加。游离脂肪酸分泌过多会导致脂质中毒，从而导致细胞功能障碍和/或死亡。异位脂肪堆积和胰岛素抑制降低肝脏葡萄糖生成，骨骼肌葡萄糖吸收促进高血糖的发生，从而导致高胰岛素血症。高胰岛素血症强烈促进脂肪从头合成，从而刺激反馈循环(即，脂肪变性导致高血糖和高胰岛素血症，进一步恶化脂肪变性)。虽然甘油三酯以极低密度脂蛋白胆固醇的形式被输送出肝脏，以补偿线粒体中脂肪酸氧化的增加和慢性增加，但是过量的游离脂肪酸内部流动不能完全平衡，导致线粒体功能障碍和有毒脂质产物的积累。线粒体功能障碍可触发肝细胞炎症途径和巨噬细胞(枯否细胞)的募集和激活。此外，高血糖引起的糖毒性改变了肝细胞的微环境，糖基化终产物可直接激活枯否细胞和肝星状细胞(均具有糖基化终产物受体)，高果糖饮食激活脂肪从头合成途径并上调炎症途径(JNK/c-Jun信号途径)，这些都促进了肝脏炎症和纤维化的发生和发展[31-32]。显示，与非糖尿病非酒精性脂肪肝患者相比，T2DM患者的肝病进展风险接近2倍。一项覆盖中国50万人的大规模流行病学调查由于其共同的发病机制，非酒精性脂肪肝和T2DM是相互促进的因素，并有共同的结果。如前所述，一方面，非酒精性脂肪肝会促进糖尿病的发生和发展，使糖尿病的风险增加两倍以上。即使非酒精性脂肪肝暂时缓解，糖尿病的风险也可以降低。另一方面，T2DM的存在大大增加了非酒精性脂肪肝的患病率，其患病率至少是普通人群的两倍。糖尿病的存在与更快进展为NASH和进行性纤维化有关。这些前瞻性研究和横断面研究都表明，T2DM患者有不良的肝脏预后，HCC的发病率增加。此外，T2DM和非酒精性脂肪性肝病的共存将导致更差的代谢状态、血糖难以控制、动脉粥样硬化性脂质分布、更高的心血管疾病风险、更严重的微血管并发症等。一些研究[6]预测，在未来20年，将有1820万美国人患有T2DM和非酒精性脂肪肝，其中640万人患有非酒精性脂肪肝。由于T2DM提倡非酒精性脂肪性肝病的不良肝病后果，纳什和T2DM可能导致64，900名患者接受肝移植(占估计肝移植总数的29%)，812，000名肝脏相关死亡，127万名失代偿肝硬化患者，479，000名肝癌患者，非酒精性脂肪性肝病患者心血管疾病、慢性肾病和其他糖尿病并发症的风险增加，137万人死于心血管疾病，给社会带来沉重的医疗和经济负担。这支持了非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病应被视为T2DM并发症的观点，应予以重视并积极筛查和治疗。也证实了这一令人担忧的结果。肝脏病理活检是评估肝脏炎症和纤维化的“黄金标准”。以往的小样本肝脏病理学研究[16-17]表明，非酒精性脂肪性肝病T2DM患者的NASH检出率高达63%~87%，而22%~89%的患者有肝纤维化，明显高于非T2DM患者。作者研究组[4]对221例非酒精性脂肪肝并发T2DM病患者进行了肝脏病理活检。发现96.1%的T2DM患者患有NASH，56.5%的T2DM患者患有进行性肝纤维化。调整影响炎症和纤维化的因素后，T2DM组的NASH风险是非糖尿病组的7.349倍(95%置信区间:2.061-26.206，p = 0.001)。进行性肝纤维化的风险是2.296倍(95%可信区间:1.127 ~ 4.680，P = 0.022)。这是迄今为止在亚洲人群中通过肝脏活检评估糖尿病患者非酒精性脂肪肝严重程度的最大研究。相关结果最近发表在《内分泌实践》上。前瞻性研究也得出类似的结论。亚当斯等人6

糖代谢异常的非酒精性脂肪肝的治疗发现，在平均随访(3.2±3.0)年后，糖尿病是进行性纤维化和肝硬化的独立危险因素，比非糖尿病患者高2倍。其他研究生活方式干预是治疗糖代谢异常的非酒精性脂肪肝的基础[2]。除了生活方式干预，由于胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝的主要发病机制之一，改善胰岛素抵抗的药物已成为非酒精性脂肪肝(尤其是非酒精性脂肪肝)最有前途的药物。这些药物主要是降血糖药物。糖代谢正常的患者往往因超适应症而难以使用，而糖代谢异常的患者是合适的人群，这也是此类患者内分泌学诊断和治疗的优势。显示，T2DM将非酒精性脂肪肝患者的肝相关死亡增加了10倍，全因死亡增加了2.2-3.3倍。此外，不仅T2DM是纳什的危险因素，而且糖尿病家族史也是纳什和肝纤维化的危险因素，比值(or)分别为1.34和1.38 随机对照试验研究[7]TARGHER G，LonARDO A，BYRNE光盘。非酒精性脂肪性肝病和糖尿病的慢性血管并发症[J]。内分泌学杂志，2018，14(2): 99-114。表明，吡格列酮可降低肝脂肪含量，改善糖脂代谢紊乱和非酒精性脂肪性肝病的组织学特征，并延缓肝纤维化的进展。二甲双胍是T2DM的基本药物，但对非酒精性脂肪性肝炎的组织学变化没有影响。GLP-1受体激动剂可有效改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病，降低肝脂肪含量，提高非酒精性脂肪性肝病缓解率，延缓肝纤维化进程，但平均样本量较小，值得进一步探索[31]。相比之下，DPP-4抑制剂研究报告的结果大多是中性的。SGLT2抑制剂可减轻体重，对非酒精性脂肪肝可能有效。目前，相关研究仍处于起步阶段。少数随机对照试验显示，SGLT2抑制剂可以降低肝脏脂肪含量[31]。因此，吡格列酮是目前唯一包含在NASH治疗指南中的糖尿病药物。考虑到吡格列酮、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂可减少心血管疾病(非酒精性脂肪性肝病患者的主要死亡原因)，未来的研究应探索它们的单一或联合作用以改善T2DM心血管疾病(非酒精性脂肪性肝病并降低心脏代谢风险[9，31，33]。。。从某种意义上来说，非酒精性脂肪肝可视为糖尿病的慢性并发症之一。然而，与糖尿病的其他慢性并发症不同，非酒精性脂肪肝尚未被完全认识，尤其是在内分泌学和初级医师的临床实践中。因此，作为T2DM并发症的非酒精性脂肪性肝病亟待引起我们的重视，并积极评价和治疗。

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T2DM与北美自由贸易区共存的流行病学

1980年，路德维希(Ludwig)等人同样，以前的研究也发现了T2DM病、肝硬化和肝癌之间的联系。流行病学研究对糖代谢异常的非酒精性脂肪性肝病患者的治疗包括两个方面:一方面，非酒精性脂肪性肝病的治疗应首先基于生活方式干预，这将使体重减少8%~10%。达不到标准的可以给予减肥药物治疗或代谢手术治疗。吡格列酮是治疗NASH的一线药物。如果没有改善，选择二线计划。另一方面，有必要控制其他心血管危险因素，包括血糖、血压和血脂。二甲双胍是降血糖的一线药物，如果上述指标不符合标准，建议使用吡格列酮、GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。优选血管紧张素ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂药物来控制血压。他汀类药物是降脂治疗的一线药物。如果甘油三酯增加，HDL-C降低，他汀类药物中加入贝特类药物[9]。表明，糖尿病患者中肝硬化和肝癌的患病率增加了2-4倍。最近发表的一项回顾性队列研究[5]从2004年到2013年对134，368名苏格兰T2DM病患者进行了平均4.7年的随访，在非酒精性脂肪肝患者中，HCC风险高达19.12 (95%可信区间:11.71 ~ 31.2)。胰岛素抵抗是T2DM患者HCC的一个危险因素。纳什是T2DM和HCC之间的桥梁。目前，NASH在美国中年人中是HCC第三大危险因素总之，现有的临床证据已经证实，非酒精性脂肪肝合并糖尿病患者更有可能发展为进行性肝病，非酒精性脂肪肝也促进了糖尿病代谢紊乱的进一步恶化。在目前的临床工作中，建议我们不仅要关注T2DM患者的代谢状况和急慢性并发症，还要关注T2DM患者合并非酒精性脂肪肝的肝病状况和转归。从某种意义上说，非酒精性脂肪肝应被视为T2DM并发症。中国是一个糖尿病大国。由于非酒精性脂肪性肝病是可逆的，因此采取积极有效的措施对抗该人群具有重要意义。，但仍缺乏对其他原因引起的慢性肝病的监管。首次对20名患有糖尿病和高脂血症的肥胖女性患者进行了病理性肝活检，发现伴随的非酒精性脂肪肝有炎症和纤维化，而肝酶变化很小。他们特别提出了NASH作为一个独立疾病名称的概念。随后，沙夫纳在1986年提出了非酒精性脂肪肝的概念，揭示了非酒精性脂肪肝与糖尿病的密切关系。流行病学调查表明，非酒精性脂肪肝在普通人群中的患病率为20%~30%，而在T2DM人群中脂肪肝的患病率高达57% ~ 80%。先前的研究然而，即使在患有非酒精性脂肪性肝炎或肝硬化的患者中，肝酶ALT和AST也基本正常参考:。成像技术不能完全评估肝细胞坏死或炎症，并且由于缺乏临床症状而具有隐匿性。目前，隐源性肝硬化(通常由未确诊的NASH引起)已成为肝移植的主要原因[6]。一些生物标志物和非侵入性评分系统已经被用于评估肝脏炎症和纤维化，但是它们都不能有效地评估NASH，并且纤维化的评估仅在更严重的情况下具有更好的效果(≥F3)。Bril等人[1]弗里德曼，新施万得-特提里巴，林内拉，等.非酒精性脂肪性肝病的发病机制和治疗策略[J].Nat Med，2018，24(7): 908-922。认为，生物标记物如CK18和T2DM纳什评分系统的诊断效率甚至低于谷丙转氨酶。然而，C3、AST和评分系统仅对糖尿病严重纤维化有一定的诊断价值，没有一种方法明显优于AST。在影像学检查中，瞬时弹性成像能更好地检测肝硬化(F4)而不是进行性肝纤维化(F3)。因此，肝脏活检仍然是唯一有效的方法来确定纳什的存在和严重性，没有无创检查可以取代它。对于糖代谢异常的非酒精性脂肪肝患者，即使肝酶正常，尤其是当NFS评分> 0.676且肝硬度值> 9.6时，也建议进行肝活检[2]。由于大多数医生对该疾病的认识有限，NASH在T2DM经常被漏诊或诊断得太晚，导致严重后果，如终末期肝病和代谢紊乱引起的心脑血管疾病，导致存活率显著下降和医疗费用增加。表明，无论采用何种方法，如谷丙转氨酶、胆固醇、超声波或肝脏磁共振波谱，非酒精性脂肪肝在T2DM患者中的患病率至少是普通人群的两倍。相反，非酒精性脂肪肝也会增加患糖尿病的风险。作者的研究小组对无糖尿病病史的非酒精性脂肪肝患者进行了糖耐量筛查，发现其中43.2%的患者存在糖代谢异常，明显高于对照组的12.5%糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病进一步恶化代谢紊乱。前瞻性研究T2DM患者的代谢紊乱与非酒精性脂肪性肝病非常相似，它们的共存可以交互地促进代谢紊乱，这是有害的，甚至超过了肝脏相关的不良后果。T2DM合并非酒精性脂肪性肝病患者通常伴有葡萄糖代谢进一步恶化，糖尿病难以控制，需要更多的降糖药物[2]中国内分泌学会，中华医学会。非酒精性脂肪性肝病和代谢紊乱的诊断和治疗共识(第2版)[J]。《临床肝病》，2018，34(10): 2103-2108。(中文)。这可能是胰岛素抑制肝葡萄糖生成能力下降的结果。越来越多的流行病学证据证明，非酒精性脂肪肝的存在和严重程度与糖尿病中慢性大血管(主要是心血管疾病)和微血管(主要是慢性肾脏疾病)并发症的风险之间有很强的相关性[J]。临床肝胆疾病杂志，2018，34(10): 2103-2108。。非酒精性脂肪性肝病加重胰岛素抵抗，促进动脉粥样硬化脂质分布，并导致促炎症、促凝血和促动脉粥样硬化因子的释放，这些因子在糖尿病慢性血管并发症的发展中起一定作用。先前的相关研究[26-27]发现，非酒精性脂肪性肝病可提高心血管疾病事件(冠状动脉斑块、经冠状动脉造影证实的冠状动脉疾病的严重程度、亚临床心肌重塑和功能障碍、心脏瓣膜疾病和心律失常等)的发生率。)，与传统的心血管疾病风险因素无关。最近的荟萃分析[4]卞海红，朱新平，夏明峰，等. 2型糖尿病对非酒精性脂肪性肝炎和晚期非酒精性脂肪性肝病患者纤维化的影响[J].内分泌实践，2020，26(4): 444-453。

包括近34，000名T2DM患者和非T2DM患者。平均随访6.9年，非酒精性脂肪肝使心血管事件增加了近65%(比值比= 1.64，95%可信区间:1.3 ~ 2.1)，且风险随着非酒精性脂肪肝严重程度的增加而进一步增加(比值比= 2.58，95%可信区间:1.8 ~ 3.8)。然而，非酒精性脂肪性肝病是心血管疾病的独立危险因素还是一种具有共同病因的单一疾病仍存在争议，需要进一步的高质量研究支持。发现，通过超声或病理诊断，基线非酒精性脂肪肝患者在随访后的T2DM风险是普通人群的1.51~5.5倍。许多流行病学研究证实，非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病的逆转可以避免或降低T2DM的风险。即使非酒精性脂肪肝的短期缓解也能降低糖尿病的风险。一些研究另一个值得关注的问题是非酒精性脂肪肝是否会加重糖尿病微血管并发症的发生。关于非酒精性脂肪肝和微血管并发症的研究数据仍然有限。一项关于T2DM的研究[5]怀尔德·施，沃克·JJ，小莫尔林，等. 2型糖尿病和酒精性或非酒精性脂肪性肝病患者的心血管疾病、癌症和死亡率[J].糖尿病护理，2018，41(2): 341-347。 (n = 1760)表明，与非非酒精性脂肪肝患者相比，非酒精性脂肪肝患者的慢性肾病(估计肾小球滤过率< 60毫升/分钟-1.73米-2或蛋白尿)和糖尿病视网膜病变(增生性或需要激光治疗)的风险增加了近2倍，并且与糖尿病或其他传统慢性肾病风险因素无关。经过6.5年的随访，非酒精性脂肪肝组发生慢性肾病的风险是非酒精性脂肪肝组的1.49倍。关于非酒精性脂肪性肝病对T2DM周围神经病变的影响的研究很少，并且结果是矛盾的[6]尤诺西·ZM，TAMPI RP，RACILA A，等.美国2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝炎的经济和临床负担[J].糖尿病护理，2020，43(2): 283-289。。尽管越来越多的证据表明非酒精性脂肪肝与T2DM慢性肾脏病和其他微血管并发症的长期风险有关，但仍需要更多的前瞻性研究来证实其在不同种族人群中的存在。数据显示，在10年内，改善的非酒精性脂肪性肝病和持续性非酒精性脂肪性肝病患者的T2DM发病率分别为6.4%和17.8%。Cho等人4 NAFLD/NASH作为T2DM并发症的基础发现，在5年的中位随访期间，治愈的非酒精性脂肪肝患者的糖尿病风险与非酒精性脂肪肝患者相比没有增加。这些流行病学调查结果强烈表明，T2DM和非酒精性脂肪肝经常共存。

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糖尿病促进非酒精性脂肪肝进展为不良肝病后果

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内分泌专家临床工作的重要性

中国是一个糖尿病大国。18岁及18岁以上成年人的糖尿病患病率已达11.6%，共有1.14亿患者，其中相当一部分人已经患有非酒精性脂肪肝。然而，只有少数病人得到了诊断和治疗。主要原因是临床医生和患者没有意识到纳什是一种潜在的严重疾病。所采用的诊断试验(如转氨酶或肝脏超声)灵敏度低，容易漏诊。指南推荐的肝脏活检很少用于诊断纳什和包括T2DM在内的纳什高风险患者的纤维化。医生和病人缺乏对减肥和药物治疗可能逆转NASH的理解。美国糖尿病协会2019年指南首次建议对糖尿病前期或T2DM病患者转氨酶升高和/或脂肪肝进行肝纤维化筛查。Bril等人[9]的专家建议:应该对每一个葡萄糖代谢异常的患者进行ALT和肝脏超声检查。如有异常，排除其他肝病后应积极评估肝纤维化(采用磁共振弹性成像、超声弹性成像或纤维化标志物)；即使ALT或超声检查正常，如果有病程长(> 10年)的糖尿病、脂肪变性的证据、HbA1c≥8.5%、甘油三酯≥250毫克/分升和易感基因，建议采用上述方法积极评估肝纤维化。对于纤维化风险低的患者，建议定期随访。中等风险患者建议进行肝脏活检，以确定是否存在NASH。如果没有NASH，建议定期随访。NASH患者应接受生活方式干预和药物治疗。高危患者可能会考虑肝活检、生活方式干预和药物治疗。

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引用这篇文章:边华，。非酒精性脂肪肝是糖尿病的并发症吗？[J]。临床肝胆疾病杂志，2020，36 (6): 1208-1212。[DIV] [/DIV]

本文编辑:王亚南

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